کنترل ژن موثر در بروز بیماری آلزایمر

زوال عقلی نوعی سندورم است که اختلالات مختلفی را در حافظه و بخش شناختی مغز به همراه می‌آورد؛ آلزایمر شایع‌ترین نوع زوال عقلی است. در این بین ژن ApoE به عنوان مهم‌ترین عامل در بروز این بیماری به حساب می‌آید. تا به امروز مطالعات زیادی در مورد نقش این ژن در بروز آلزایمر صورت گرفته، با این حال در جدیدترین مطالعه‌ پژوهشگران موفق به کنترل ژن ApoE و حذف اثرات مخرب آن شده‌اند.

ژن ApoE بیان‌کننده‌ی آپولیپوپروتئین بوده، روی کروموزوم ۱۹ قرار گرفته و مهم‌ترین نقش آن مشارکت در تولیدلیپوپروتئین است؛ این پروتئین‌ها به گردش و تنظیم میزان کلسترول در خون کمک زیادی می‌کنند. مطالعات نشان داده‌اند که داشتن یک نسخه آلل ε۴ از ژن ApoE خطر ابتلا به آلزایمر را در فرد تا سه یا چهار برابر افزایش می‌دهد؛ داشتن دو نسخه از آلل ε۴ ژن ApoE خطر ابتلا را به ۱۲ برابر افزایش خواهد داد. از سویی دیگر این نسخه از ژن ApoE نقش مهمی در افزایش خطر تجمیع آمیلوئید بتا و تائو در بدن دارد.

اما چرا آلل ε۴ ژن ApoE برای بدن تا این حد خطرناک است؟ پژوهشگران موسسه‌ی Gladstone در سان‌فرانسیسکوی آمریکا به دنبال همین سوال رفته‌اند و جدیدترین دستاورهای خود را در مقاله‌ای از مجله‌یNature Medicine به انتشار رسانده‌اند.

چه تفاوتی بین آلل‌های ۳ و ۴ از ژن ApoE وجود دارد؟ آیا ε۴ با تاثیر بر روی آلل ۳ باعث از بین رفتن کارایی‌های آن می‌شود؟ آیا ε۴ تاثیرات مخرب ببیشتری دارد؟ یادونگ هوآنگ، عضو دپارتمان نورولوژی و پاتولوژی دانشگاه کالیفرنیا در سن‌فرانسیسکو در این مورد می‌گوید:

یافتن جواب‌ برای این پرسش‌ها برای ما بسیار حیاتی بود. اگر تاثیرات مخرب از کاهش سطح پروتئین نشات گرفته می‌شود، می‌توان با افزایش سطح پروتئین میزان تخریب را کاهش داد. در طرف مقابل اگر مشکل از ازدیاد پروتئین باشد می‌توان با راه‌کارهایی سطح پروتئین را برای کاهش فعالیت‌های مخرب ژن کاهش داد.

وی در ادامه توضیح می‌دهد:

تا به امروز داروهایی زیادی برای مقابله با آلزایمر در تست‌های حیوانی آزمایش شده‌اند. اما تمامی این داروها در تست‌های بالینی شکست خورده‌اند. یکی از اهداف این پژوهش، نشان دادن ضعف مدل‌های حیوانی در مدلسازی بیماری انسانی بود.

گروه پژوهش، با استفاده از سلول‌های‌ بنیادی گرفته‌شده از سلول‌های پوستی افراد مبتلا به آلزایمر با دو نسخه از آلل ε۴ ژن ApoE موفق به ساخت نورون‌ شدند. از سویی دیگر این تیم به ساخت سلول‌های مغزی با استفاده از سلول‌های پوستی افراد فاقد بیماری آلزایمر با دو نسخه از آلل ε۳ ژن ApoE دست زدند.

در سلول‌های مغزی انسانی پروتئین‌های حاصل از ApoE4 دارای فرم‌های غیرمعمول هستند که موجب کاهش کارایی آن‌ها و در نهایت موجب ایجاد انواع بیماری خواهند شد. به علاوه پژوهشگران دریافتند که میزان تولید ApoE4 در سلول‌های انسانی اتفاق می‌افتد در صورتیکه در بدن موش‌ها این اتفاق رخ نمی‌دهد.به بیانی دیگر تولید آمیلوئید بتا در نورون‌های موش مشاهده نشده، بنابراین می‌توان دلیل موفقیت آزمایش‌ داروها بر روی موش‌ها و شکست در مراحل بالینی را توضیح داد.

مرحله‌ی بعدی تحقیق شامل جواب به پرسشی دیگر می‌شود. آیا کاهش ε۳ موجب بروز بیماری می‌شود یا ازدیاد ε۴؟ برای پاسخ به این پرسش گروه پژوهش به مقایسه نورون‌هایی که نه آلل ۳ و نه ۴ را در خود داشتند با سلول‌های حاوی ApoE4 اقدام کردند. گروه اول رفتاری کاملا نرمال از خود نشان می‌دادند در حالیکه گروه دوم رفتارهایی همانند سلول‌های آلزایمری از خود نشان می‌دادند. دانشمندان دلیل این رفتار‌ها را حضور ApoE4 می‌دانند. اما چگونه می‌توان رفتار این ژن را اصلاح کرد؟

گروه پژوهشی دکتر هوآنگ در مطالعه‌ای دیگر موفق به استفاده از نوعی روش تغییر ساختار برای تغییر رفتار‌های ApoE4 شده بودند. بدین ترتیب ApoE4 رفتاری به مراتب کم‌تر تهاجمی نسبت به ApoE3 از خود نشان می‌دهد.

استفاده از این روش بر روی نورون‌های انسانی حاوی ApoE4 می‌تواند علایم بیماری آلزایمر را حذف کند، کارکرد عادی سلول‌ها را بازگرداند و به سلول‌ها برای زندگی طولانی مدت‌تر کمک کند.